王立铭巡山报告学习心得

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2022年3月7日，美国索尔克研究所的科学家们在《自然-衰老》杂志上发表了一篇论文，引入了一种和上述研究思路完全不同的逆转衰老的方法。简而言之，它是通过把衰老细胞重新拉回年轻状态，来实现逆转衰老的效果。要说清楚怎么把衰老细胞拉回年轻状态，我们首先得解释一下，年轻细胞是怎么衰老的。像人类这样的多细胞生物，从小到大发育成熟的过程，是靠一枚受精卵细胞持续不断的分裂来实现的。这个细胞有一个漫长的变化过程，一变二，二变四，四变八，最后形成几十万亿个细胞。这个变化过程也伴随着细胞的持续“衰老”。这个衰老倒不是说这些细胞已经垂垂待死，而是说它们在逐步分裂堆积的过程中，伴随着一个所谓“潜能换功能”的过程：也就是说，细胞持续的分裂过程中，会逐步失去受精卵细胞所具备的无所不能的分化潜能，但同时会逐渐聚焦于执行单一的生物学功能，比如成为皮肤的一部分，成为大脑神经系统的一部分，等等。

这个过程有点像巨石从山头上滚下来的过程，在山顶的时候，巨石拥有无数种滚落的路径选择。在滚落下来的过程中，它的速度越来越快，这时候可供选择的路径会越来越少，直到跌落地面，在地面忠实地执行它被赋予的生物学使命，直到不可逃避地走向衰老和死亡。长久以来，人们默认这个“石头滚落的过程”，也就是细胞衰老的过程，是绝对的单行道、完全不可逆。一直到2006年，日本科学家山中伸弥在《细胞》杂志发表论文[2]，证明在已经完成分化、也就是已经从山顶跌落到地面的细胞中，有些细胞能被重新“推上山顶”，变成具备各种分化潜能的干细胞状态。到底是哪些基因呢？这四个人为表达的基因分别是Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc，简称“OSKM”。在这里，我们干脆管它们叫“山中因

子”。这项研究快速引爆了整个生命科学领域，也很快有人开始在临床试验中，尝试用这样的方法治疗疾病。为什么会产生这么大的影响呢？道理很简单，原本可能需要做异体器官移植的患者，借用这项技术，可以用自己的身体细胞，加上“山中因子”重新诱导回干细胞状态，再定向分化成需要的器官，做一个自体移植就可以了。举一个具体的例子。美国国家健康研究院在2019年启动了一项200人规模的临床试验，试图用这个办法治疗老年黄斑变性。他们把患者的身体细胞取出，重新“推上山顶”，变回具备分化潜能的干细胞，然后再定向分化成为视网膜细胞，注射到患者眼球中，替代那些过早死亡的视网膜细胞，挽救患者的视力[3]。

不过在上面这个案例里，我们讲的还是替换性的治疗思路。身体有细胞衰老死亡了，用“山中因子”重新诱导一批新的细胞去替代它。但很显然，这个思路没办法用来治疗生物个体系统性的衰老，因为你总不能把全身细胞都替换掉吧？那换个方法，能不能不替换，直接把“山中因子”放到衰老动物的全身细胞里去，永久性地把这些细胞年轻化呢？还真有人试过这个方法，答案是不行。如此操作后小鼠全身多个器官会长肿瘤[4]。这个原因其实也不难理解，“山中因子”的作用是把已经完成分化的细胞重新“推上山顶”，让它们重新具备分化潜能，那这些细胞就可以随心所欲地“选择新的道路下山”，随心所欲地胡乱分裂和分化了。如果变成这样，那不就是癌细胞的特征么！那这条抗衰老的路子，是不是就被彻底堵死了？其实也不是。不死心的研究者们又尝试了一个新的思路：既然持续供应“山中因子”会引发癌症，那能不能只是短暂地给身体细胞提供一点“山中因子”呢？我们不把身体细胞往危险的山顶推，推到半山腰让它找回一点青春活力，这样行不行？2016年，美国索尔克研究所的科学家们尝试了这个思路，并且取得了巨大的成功[5]。他们发现，短暂地启动四个“山中因子”几天到十几天时间，不会导致肿瘤发生，反而会逆转小鼠身体细胞和多个器官的衰老，大大延长早衰症小鼠的寿命（从大约18周延长到了24周）。当然你应该也发现了，这项很漂亮的研究有一个硬伤，它是在早衰症小鼠上做的验证，正常小鼠有差不多2年的寿命，而早衰症小鼠携带一个罕见的遗传变异，未老先衰，普遍只能活三四个月。显然，能让早衰症老鼠多活几周，和能让正常衰老的动物也重返青春，可能是性质完全不同的两件事情。在2022年3月7日，美国索尔克研究所的科学家们在《自然-衰老》杂志上发表了一篇新的论文，对这个遗留问题有了进一步的解答[6]。这一次他们改在正常的小鼠体内，定期表达四个“山中因子”。估计是受实验条件的影响，他们并没有观察这些小鼠的寿命是不是真的得到了显著延长——可能是因为要完成观察小鼠寿命至少需要等两三年时间。但他们用了一系列别的方法来间接确认，小鼠的衰老是否得到了逆转，比如身体细胞的基因表达和染色体DNA的状态被显著改善，小鼠伤口愈合的能力得到了增强，小鼠的整体代谢状况也得到了改善，这些都是正常衰老中常见的问题。